Vesanoid (Весаноид)

ПРЕПАРАТЫ ПРИ ОНКОЛОГИИ

Противоопухолевые препараты. Лечение онкологии.

Vesanoid (Весаноид)

Цена: 270 дол.

ЗАКАЗАТЬ

Vesanoid (Весаноид)

Vesanoid (Весаноид), Roche India. Содержит Tretinoin / Третиноин 10 mg (100 таб.) Третиноин, также известный как полностью транс-ретиноевая кислота, — это лекарство, используемое для лечения акне и острого промиелоцитарного лейкоза. При прыщах его наносят на кожу в виде крема, геля или мази. При лейкемии его принимают внутрь до трех месяцев.

Описание препарата

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

1. Опытный врач и учреждение

Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) в целом относятся к группе высокого риска и могут иметь серьезные побочные реакции на ВЕЗАНОИД (третиноин). Везаноид (третиноин) следует назначать только пациентам с APL под строгим наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с острым лейкозом, и в учреждении с лабораторией и вспомогательными услугами, достаточными для мониторинга переносимости лекарств и защиты и поддержания у пациента наблюдается токсичность препарата, в том числе респираторная недостаточность. Использование ВЕЗАНОИДА (третиноина) требует, чтобы врач пришел к выводу, что возможная польза для пациента перевешивает следующие известные побочные эффекты терапии.

2. Синдром ретиноевой кислоты и APL.

Около 25% пациентов с APL, получавших VESANOID (третиноин), испытали синдром, называемый синдромом APL ретиноевой кислоты ( RA -APL ), который характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистрессом, увеличением веса, рентгенологическими легочными инфильтратами, плевральными и перикардиальными выпотами. , отек, печеночная, почечная и полиорганная недостаточность . Этот синдром иногда сопровождается нарушением сократимости миокарда и эпизодической гипотонией. Наблюдается с сопутствующим лейкоцитозом или без него. Эндотрахеальная интубация и искусственная вентиляция легких требовались в некоторых случаях из-за прогрессирующей гипоксемии., и несколько пациентов скончались из-за полиорганной недостаточности. Синдром обычно возникает в течение первого месяца лечения, о некоторых случаях сообщалось после первой дозы ВЕСАНОИДА (третиноина).

Лечение синдрома не было строго определено, но высокие дозы стероидов, назначаемые при первом подозрении на синдром RA-APL, по-видимому, снижают заболеваемость и смертность. При первых признаках, указывающих на синдром (необъяснимая лихорадка, одышка и / или увеличение веса, отклонения при аускультативном исследовании грудной клетки или рентгенологические отклонения), высокие дозы стероидов ( дексаметазон 10 мг внутривенно вводят каждые 12 часов в течение 3 дней или до исчезновения симптомов). ) следует немедленно начать, независимо от количества лейкоцитов.. Большинству пациентов не требуется прекращение терапии Везаноидом (третиноином) во время лечения синдрома RA-APL. Однако в случаях умеренного и тяжелого синдрома RA-APL следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии ВЕЗАНОИДОМ (третиноином).

3. Лейкоцитоз при проявлении и быстро развивающийся лейкоцитоз во время лечения Везаноидом (третиноином).

Во время лечения Везаноидом (третиноином) примерно у 40% пациентов будет развиваться быстро развивающийся лейкоцитоз. Пациенты с высоким уровнем лейкоцитов на момент постановки диагноза (> 5×109 / л) имеют повышенный риск дальнейшего быстрого увеличения количества лейкоцитов. Быстро развивающийся лейкоцитоз связан с более высоким риском опасных для жизни осложнений.

Если признаки и симптомы синдрома RA-APL присутствуют вместе с лейкоцитозом, следует немедленно начать лечение высокими дозами стероидов. Некоторые исследователи обычно добавляют химиотерапию к лечению Везаноидом (третиноином) в случае пациентов с количеством лейкоцитов> 5×10 ⁹ / л или в случае быстрого увеличения количества лейкоцитов у пациентов с лейкопенией в начале лечения, и сообщают о более низкая частота синдрома RA-APL. Можно рассмотреть возможность добавления полнодозовой химиотерапии (включая антрациклин, если нет противопоказаний) к терапии ВЕСАНОИДОМ (третиноином) на 1 или 2 день для пациентов с количеством лейкоцитов> 5×10 ^9./ Л, или немедленно, для пациентов с количеством лейкоцитов <5×10 ⁹ / л, если количество лейкоцитов достигает ≥ 6×10 ⁹ / л к 5- му дню, или ≥ 10×10 ⁹ / л к 10-му дню, или ≥ 15×10 ⁹ / л к 28 дню.

4. Тератогенные эффекты. Категория беременности D — см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.

Существует высокий риск того, что ребенок получит серьезную деформацию, если ВЕЗАНОИД (третиноин) будет введен во время беременности. Если, тем не менее, будет установлено, что ВЕЗАНОИД (третиноин) представляет собой наилучшее доступное лечение для беременной женщины или женщины с детородным потенциалом, необходимо убедиться, что пациентка получила полную информацию и предупреждения о риске для плода, если она быть беременной и о риске возможной неэффективности контрацепции и была проинструктирована о необходимости использовать две надежные формы контрацепции одновременно во время терапии и в течение 1 месяца после прекращения терапии, а также подтвердила свое понимание необходимости использования двойной контрацепции, если воздержание не является выбранным методом

В течение 1 недели до начала терапии Везаноидом (третиноином) у пациента должна быть взята кровь или моча для анализа на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 50 мМЕ / мл. По возможности следует отложить терапию Везаноидом (третиноином) до получения отрицательного результата этого теста. Если отсрочка невозможна, пациенту следует назначить два надежных средства контрацепции. Тестирование на беременность и консультирование по вопросам контрацепции следует повторять ежемесячно в течение всего периода лечения ВЕСАНОИДОМ (третиноином).

ОПИСАНИЕ Vesanoid

ВЕЗАНОИД (третиноин) представляет собой ретиноид, который вызывает созревание клеток острого промиелоцитарного лейкоза (APL) в культуре. Он выпускается в мягких желатиновых капсулах по 10 мг для перорального применения. Каждая капсула также содержит пчелиный воск, бутилированный гидроксианизол, динатрий эдетат, хлопья гидрогенизированного соевого масла, гидрогенизированные растительные масла и соевое масло. Оболочка желатиновой капсулы содержит глицерин, желтый оксид железа , красный оксид железа, диоксид титана, метилпарабен и пропилпарабен.

По химическому составу третиноин представляет собой полностью транс- ретиноевую кислоту и связан с ретинолом ( витамином А ). Это кристаллический порошок от желтого до светло-оранжевого цвета с молекулярной массой 300,44.

Показания и дозировка Vesanoid

ПОКАЗАНИЯ

Капсулы ВЕЗАНОИД (третиноин) показаны для индукции ремиссии у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (APL), франко-американско-британской (FAB) классификации M3 (включая вариант M3), характеризующихся наличием t (15; 17). ) транслокация и / или присутствие гена PML / RARα, которые не поддаются лечению антрациклиновой химиотерапией или у которых произошел рецидив, или которым противопоказана химиотерапия на основе антрациклинов. ВЕЗАНОИД (третиноин) предназначен только для индукции ремиссии. Оптимальные схемы консолидации или поддерживающей терапии не определены, но все пациенты должны получать общепринятую форму консолидации ремиссии и / или поддерживающую терапию для APL после завершения индукционной терапии с помощью Везаноида (третиноина).

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ Vesanoid

Рекомендуемая доза составляет 45 мг / м ² / день в виде двух равномерно разделенных доз до полной ремиссии. Терапию следует прекратить через 30 дней после достижения полной ремиссии или через 90 дней лечения, в зависимости от того, что наступит раньше.

Если после начала лечения ВЕСАНОИДОМ (третиноином) присутствие транслокации t (15; 17) не подтверждено цитогенетическими исследованиями и / или исследованиями полимеразной цепной реакции, и пациент не ответил на ВЕСАНОИД (третиноин), альтернативная терапия подходит для Следует учитывать острый миелолейкоз .

ВЕЗАНОИД (третиноин) предназначен только для индукции ремиссии. Оптимальные схемы закрепления или поддерживающей терапии не определены. Таким образом, все пациенты должны получать стандартный режим консолидации и / или поддерживающей химиотерапии для APL после индукционной терапии с Везаноидом (третиноин), если не противопоказано иное.

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ Vesanoid

ВЕЗАНОИД (третиноин) выпускается в виде капсул по 10 мг, двухцветных (продольных), оранжево-желтого и красновато-коричневого цвета с отпечатанным ВЕСАНОИДОМ (третиноин) 10 РОШ. Поставляется в непрозрачных флаконах из полиэтилена высокой плотности по 100 капсул с крышкой, защищенной от доступа детей.

Хранить при температуре от 15 до 30 ° C (от 59 до 86 ° F). Беречь от света.

Побочные эффекты Vesanoid

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Практически все пациенты испытывают некоторую токсичность , связанную с лекарствами , особенно головную боль, жар , слабость и утомляемость . Эти побочные эффекты редко бывают постоянными или необратимыми и обычно не требуют прерывания терапии . Некоторые побочные эффекты распространены у пациентов с APL, включая кровотечение , инфекции, желудочно-кишечное кровотечение, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови , пневмонию , сепсис и кровоизлияние в мозг. Ниже описаны нежелательные явления, которые наблюдались у пациентов, получавших ВЕЗАНОИД (третиноин), независимо от лекарственного отношения.

Типичная ретиноидная токсичность

Наиболее частые нежелательные явления были аналогичны тем, которые описаны у пациентов, принимавших высокие дозы витамина А, и включали головную боль (86%), лихорадку (83%), сухость кожи / слизистой оболочки (77%), боль в костях (77%), тошнота / рвота (57%), сыпь (54%), мукозит (26%), зуд (20%), повышенное потоотделение (20%), нарушения зрения (17%), нарушения зрения (17%), алопеция (14 %). %), кожные изменения (14%), изменение остроты зрения (6%), воспаление костей (3%), дефекты поля зрения (3%).

Синдром RA-APL

Пациенты с APL, получавшие VESANOID (третиноин), испытали потенциально смертельный синдром, характеризующийся лихорадкой, одышкой , острым респираторным расстройством, увеличением веса, рентгенологическими легочными инфильтратами, плевральными и перикардиальными выпотами, отеком , а также печеночной , почечной и полиорганной недостаточностью. Этот синдром иногда сопровождался нарушением сократительной способности миокарда и эпизодической гипотензией и наблюдался с сопутствующим лейкоцитозом или без него.. Некоторые пациенты скончались из-за прогрессирующей гипоксемии и полиорганной недостаточности. Синдром обычно возникает в течение первого месяца лечения, о некоторых случаях сообщалось после первой дозы ВЕСАНОИДА (третиноина). Лечение синдрома не было строго определено, но высокие дозы стероидов, назначаемые при первых признаках синдрома, по-видимому, снижают заболеваемость и смертность.. Лечение дексаметазоном в дозе 10 мг внутривенно каждые 12 часов в течение 3 дней или до исчезновения симптомов следует начинать без промедления при первом подозрении на симптомы (одно или несколько из следующих: лихорадка, одышка, увеличение веса, отклонения от нормы при аускультации грудной клетки. или рентгенологические аномалии). Шестьдесят или более процентов пациентов, принимающих ВЕЗАНОИД (третиноин), могут нуждаться в высоких дозах стероидов из-за этих симптомов. Большинству пациентов не требуется прекращение терапии Везаноидом (третиноином) во время лечения синдрома.

Тело в целом

Общие расстройства, связанные с введением везаноида (третиноина) и / или связанные с APL, включали недомогание (66%), дрожь (63%), кровотечение (60%), инфекции (58%), периферические отеки (52%), боль (37%). %), дискомфорт в груди (32%), отек (29%), диссеминированное внутрисосудистое свертывание (26%), увеличение веса (23%), реакции в месте инъекции (17%), анорексия (17%), снижение веса (17%). ), миалгии (14%), боли в боку (9%), целлюлита (8%), отека лица (6%), дисбаланса жидкости (6%), бледности (6%), лимфатических нарушений (6%), ацидоза ( 3%), переохлаждение (3%), асцит (3%).

Заболевания дыхательной системы

Заболевания дыхательной системы часто наблюдались у пациентов с APL, которым вводили ВЕСАНОИД (третиноин). Большинство этих событий являются симптомами синдрома RA-APL (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ в рамке ). Дыхательная система неблагоприятные события включали расстройства верхних дыхательных путей (63%), одышку (60%), дыхательную недостаточность (26%), плевральный выпот (20%), пневмонию (14%), хрипы (14%), выдох хрипы (14 %), заболевания нижних дыхательных путей (9%), легочная инфильтрация (6%), бронхиальная астма (3%), отек легких (3%), отек гортани (3%), неуточненная болезнь легких (3%).

Заболевания уха

Постоянно сообщалось о расстройствах уха, о боли в ушах или ощущении заложенности ушей сообщили 23% пациентов. Потеря слуха и другие неуточненные нарушения слуха наблюдались у 6% пациентов, с редкими (<1%) сообщениями о необратимой потере слуха.

Желудочно-кишечные расстройства

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта включали кровотечение в желудочно-кишечном тракте (34%), боль в животе (31%), другие желудочно-кишечные расстройства (26%), диарею (23%), запор (17%), диспепсию (14%), вздутие живота (11%), гепатоспленомегалия (9%), гепатит (3%), язва (3%), неуточненное заболевание печени (3%).

Сердечно-сосудистые заболевания, нарушения сердечного ритма и ритма

Аритмии (23%), гиперемия (23%), гипотензия (14%), гипертензия (11%), флебит (11%), сердечная недостаточность (6%) и у 3% пациентов: остановка сердца , инфаркт миокарда , увеличение сердце, шум в сердце , ишемия , инсульт , миокардит , перикардит , легочная гипертензия , вторичная кардиомиопатия .

Заболевания центральной и периферической нервной системы и психиатрия

Головокружение (20%), парестезии (17%), беспокойство (17%), бессонница (14%), депрессия (14%), спутанность сознания (11%), кровоизлияние в мозг (9%), внутричерепная гипертензия (9%), перемешивание (9%), галлюцинации (6%) и 3% пациенты: аномальная походка , агнозия , афазия , ‘ порхающего ‘ дрожания, мозжечковый отек, мозжечковых расстройства, судороги, кома , ЦНС депрессия, дизартрия , энцефалопатия, лицевой паралич , гемиплегия , гипорефлексия , гипотаксия, отсутствие светового рефлекса, неврологическая реакция, заболевание спинного мозга, тремор, слабость в ногах, бессознательное состояние, слабоумие , забывчивость, сонливость , медленная речь.

Заболевания мочевыделительной системы

Почечная недостаточность (11%), дизурия (9%), острая почечная недостаточность (3%), частота мочеиспускания (3%), некроз почечных канальцев (3%), увеличение простаты (3%).

Прочие нежелательные явления

Сообщалось о единичных случаях узловатой эритемы , базофилии и гипергистаминемии, синдрома Свита, органегалии, гиперкальциемии , панкреатита и миозита .

Сообщается о дополнительных побочных реакциях с Везаноидом (третиноином)

Сердечно-сосудистые

Редко сообщалось о случаях тромбоза (как венозного, так и артериального) с поражением различных участков (например, нарушение мозгового кровообращения , инфаркт миокарда, инфаркт почек) (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ : Общие ).

Гематологический

Сообщалось о редких случаях тромбоцитоза .

Кожа

Генитальные изъязвления

Прочие нежелательные явления

Сообщалось о редких случаях васкулита , преимущественно поражающего кожу.

Лекарственные взаимодействия Vesanoid

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Доступны ограниченные клинические данные о потенциальных лекарственных взаимодействиях.

Препараты, метаболизируемые системой P450 в печени

Поскольку ВЕЗАНОИД (третиноин) метаболизируется печеночной системой P450, существует возможность изменения параметров фармакокинетики у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, которые также являются индукторами или ингибиторами этой системы. Лекарства, которые обычно индуцируют печеночные ферменты P450, включают рифампицин, глюкокортикоиды, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарства, которые обычно ингибируют печеночные ферменты P450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин , верапамил, дилтиазем и циклоспорин. На сегодняшний день нет данных, позволяющих предположить, что совместное использование с этими препаратами увеличивает или снижает эффективность или токсичность ВЕЗАНОИДА (третиноина).

Известные агенты, вызывающие псевдоопухоль головного мозга / внутричерепную гипертензию (например, тетрациклины)

ВЕЗАНОИД (третиноин) может вызвать псевдоопухоль головного мозга / внутричерепную гипертензию. Одновременный прием ВЕЗАНОИДА (третиноина) и агентов, которые, как известно, вызывают псевдоопухоль головного мозга / внутричерепную гипертензию, также может увеличить риск этого состояния (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ).

Витамин А

Как и другие ретиноиды, ВЕЗАНОИД (третиноин) нельзя назначать в сочетании с витамином А, потому что симптомы гипервитаминоза А могут усугубиться.

Антифибринолитические агенты (такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин)

Редко сообщалось о случаях фатальных тромботических осложнений у пациентов, одновременно получавших ВЕСАНОИД (третиноин) и антифибринолитические средства. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ВЕЗАНОИДА (третиноина) с этими агентами (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ : Общие ).

Эффект от еды

Данных о влиянии пищи на абсорбцию ВЕЗАНОИДА (третиноина) нет. Было показано, что абсорбция ретиноидов как класса повышается при приеме вместе с пищей.

Предупреждения Vesanoid

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Категория беременности D — см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ в рамке.

Третиноин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие на мышей, крыс, хомяков, кроликов и обезьян с косичками, и можно ожидать, что он нанесет вред плоду при введении беременной женщине. Третиноин вызывает резорбцию плода и уменьшение количества живых плодов у всех исследованных животных. Грубые внешние изменения, изменения мягких тканей и скелета произошли при дозах выше 0,7 мг / кг / день у мышей, 2 мг / кг / день у крыс, 7 мг / кг / день у хомяков и при дозе 10 мг / кг / день. день, единственная испытанная доза, для обезьян с косичками (примерно 1/20, 1/4, 1/2 и 4-кратная доза для человека, соответственно, на основе мг / м ² ).

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин. Хотя опыт применения людям Везаноида (третиноина) крайне ограничен, у людей зарегистрировано учащение самопроизвольных абортов и серьезных аномалий развития плода у человека, связанных с использованием других ретиноидов. Отмеченные недостатки включают в себя аномалии ЦНС, опорно — двигательного аппарата, внешнее ухо , глаз, тимус и большие сосуды; и дисморфия лица, волчья пасть и гормон паращитовидной железы дефицит. Некоторые из этих отклонений были фатальными. Сообщалось также о случаях IQ ниже 85 с явными нарушениями ЦНС или без них. Все зародыши, подвергшиеся воздействию во время беременности, могут быть поражены, и в настоящее время не существует дородовых средств определения того, какие плоды поражены, а какие нет.

Все женщины должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии Везаноидом (третиноином) и в течение 1 месяца после прекращения терапии. Противозачаточные средства необходимо использовать даже при наличии в анамнезе бесплодия или менопаузы , если только не была выполнена гистерэктомия . Когда требуется контрацепция, рекомендуется использовать одновременно две надежные формы контрацепции, если только воздержание не является выбранным методом. Если во время лечения беременность все же наступила, врач и пациентка должны обсудить желательность продолжения или прерывания беременности.

Пациенты без транслокации t (15; 17)

Начало терапии Везаноидом (третиноином) может быть основано на морфологическом диагнозе острого промиелоцитарного лейкоза . Подтверждение диагноза APL следует искать путем обнаружения генетического маркера t (15; 17) с помощью цитогенетических исследований. Если они отрицательны, следует искать слияние PML / RARα с использованием методов молекулярной диагностики. Частота ответа других подтипов ОМЛ на Везаноид (третиноин) не была продемонстрирована; поэтому пациентов, у которых отсутствует генетический маркер, следует рассматривать для альтернативного лечения.

Синдром ретиноевой кислоты-APL (RA-APL)

Примерно у 25% пациентов с APL, получавших Везаноид (третиноин), возникает синдром, который может быть фатальным (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ в рамке ).

Лейкоцитоз при проявлении и быстро развивающийся лейкоцитоз во время лечения ВЕСАНОИДОМ

См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ в рамке .

Псевдоопухоль головного мозга

Ретиноиды, в том числе ВЕЗАНОИД (третиноин), были связаны с псевдоопухоли головного мозга ( доброкачественная внутричерепная гипертензия ), особенно у педиатрических пациентов. Одновременное использование других агентов, которые, как известно, вызывают псевдоопухоль головного мозга / внутричерепную гипертензию, таких как тетрациклины, может увеличить риск этого состояния (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ). Ранние признаки и симптомы псевдоопухоли головного мозга включают отек диска зрительного нерва , головную боль, тошноту и рвоту, а также нарушения зрения. Пациенты с этими симптомами должны быть обследованы на предмет наличия псевдоопухоли головного мозга, и, если они есть, следует назначить соответствующую помощь в сочетании с неврологическим обследованием.

Липиды

До 60% пациентов испытали гиперхолестеринемию и / или гипертриглицеридемию, которые были обратимыми после завершения лечения. Клинические последствия временного повышения триглицеридов и холестерина неизвестны, но сообщалось о венозном тромбозе и инфаркте миокарда у пациентов, которые обычно имеют низкий риск таких осложнений.

Результаты теста повышенной функции печени

Повышенные результаты тестирования функции печени наблюдаются у 50-60% пациентов во время лечения. Во время лечения следует тщательно контролировать результаты тестирования функции печени и рассмотреть возможность временной отмены Везаноида (третиноина), если результаты теста превышают верхний предел нормальных значений более чем в 5 раз. Однако большинство этих нарушений разрешается без прерывания приема ВЕЗАНОИДА (третиноина) или после завершения лечения.

Меры предосторожности Vesanoid

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общее

ВЕЗАНОИД (третиноин) имеет потенциально значительные токсические побочные эффекты у пациентов с APL. За пациентами, проходящими терапию, следует внимательно наблюдать на предмет признаков респираторной недостаточности и / или лейкоцитоза (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ в рамке ). Поддерживающая терапия, соответствующая пациентам с APL, например профилактика кровотечений, своевременная терапия инфекции, должна поддерживаться во время терапии ВЕЗАНОИДОМ (третиноином).

В течение первого месяца лечения существует риск тромбоза (как венозного, так и артериального), который может поражать любую систему органов (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ). Таким образом, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов комбинацией ВЕЗАНОИДА (третиноин) и антифибринолитических средств, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).

Способность управлять автомобилем или работать с механизмами может быть нарушена у пациентов, получающих ВЕСАНОИД (третиноин), особенно если они испытывают головокружение или сильную головную боль.

Микродозированные препараты прогестерона («мини-пили») могут быть неадекватным методом контрацепции во время лечения ВЕЗАНОИДОМ (третиноином).

Лабораторные тесты

Следует часто контролировать гематологический профиль пациента, профиль коагуляции, результаты тестов функции печени, а также уровни триглицеридов и холестерина.

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности

Долгосрочных исследований канцерогенности третиноина не проводилось. В краткосрочных исследованиях канцерогенности было показано , что третиноин в дозе 30 мг / кг / день (примерно в 2 раза больше дозы для человека на основе мг / м ² ) увеличивает скорость аденом печени мышей, индуцированных диэтилнитрозамином (DEN), и карциномы. Третиноин был отрицательным при тестировании в анализах HGPRT клеток Эймса и китайского хомячка V79 на мутагенность. Двукратное увеличение обмена сестринских хроматид (SCE) было продемонстрировано в диплоидных фибробластах человека, но другие анализы хромосомных аберраций, включая анализ in vitro на периферических лимфоцитах человека и анализ in vivoанализ мышиного микроядра не показал кластогенного или анеуплоидогенного эффекта. Неблагоприятное воздействие на фертильность и репродуктивную способность не наблюдалось в исследованиях, проведенных на крысах в дозах до 5 мг / кг / день (примерно 2/3 дозы для человека на основе мг / м ² ). В 6-недельном токсикологическом исследовании на собаках наблюдалась минимальная или выраженная дегенерация яичек с повышенным количеством незрелых сперматозоидов при дозе 10 мг / кг / день (примерно в 4 раза больше, чем доза для человека в мг / м ² ).

Кормящие матери

Неизвестно, выделяется ли этот препарат с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, а также из-за возможности серьезных побочных реакций со стороны ВЕСАНОИДА (третиноина) у грудных детей, матери должны прекратить кормление грудью до приема этого препарата.

Педиатрическое использование

Имеются ограниченные клинические данные о педиатрическом применении ВЕЗАНОИДА (третиноина). Из 15 педиатрических пациентов (возрастной диапазон: от 1 до 16 лет), получавших ВЕСАНОИД (третиноин), частота полной ремиссии составила 67%. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 1 года не установлены. Некоторые педиатрические пациенты испытывают сильную головную боль и псевдоопухоль головного мозга, требующую обезболивающего лечения и люмбальной пункции для облегчения. При лечении пациентов детского возраста рекомендуется повышенная осторожность. Снижение дозы может быть рассмотрено для педиатрических пациентов, испытывающих серьезную и / или непереносимую токсичность; однако эффективность и безопасность ВЕЗАНОИДА (третиноина) при дозах ниже 45 мг / м ²/ день не были оценены в педиатрической популяции.

Гериатрическое использование

Из общего числа субъектов в клинических исследованиях Везаноида (третиноина) 21,4% были 60 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими субъектами и более молодыми субъектами не наблюдалось, а другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Передозировка и противопоказания Vesanoid

ПЕРЕДОЗИРОВКА

В случае передозировки ВЕЗАНОИДОМ (третиноином ) могут появиться обратимые признаки гипервитаминоза А (головная боль, тошнота , рвота, кожно-слизистые симптомы). Максимальная переносимая доза у пациентов с миелодиспластическим синдромом или солидными опухолями составляла 195 мг / м ² / день. Максимальная переносимая доза у педиатрических пациентов была ниже 60 мг / м ² / день. Передозировка другими ретиноидами была связана с преходящей головной болью, покраснением лица, хейлозом, болями в животе , головокружением и атаксией . Эти симптомы быстро исчезли без видимых остаточных явлений.

В случае передозировки нет специального лечения; Однако важно, чтобы пациент лечился в специальном гематологическом отделении.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

ВЕЗАНОИД (третиноин) противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ВЕСАНОИДУ (третиноин), любому из его компонентов или другим ретиноидам. ВЕЗАНОИД (третиноин) не следует назначать пациентам, чувствительным к парабенам, которые используются в качестве консервантов в желатиновых капсулах.

Клиническая фармакология Vesanoid

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

Третиноин не является цитолитическим агентом, но вместо этого вызывает цитодифференцировку и снижение пролиферации клеток APL в культуре и in vivo . У пациентов с APL лечение третиноином вызывает начальное созревание примитивных промиелоцитов, происходящих из лейкемического клона , с последующим репопуляцией костного мозга и периферической крови нормальными поликлональными гематопоэтическими клетками у пациентов, достигающих полной ремиссии (CR). Точный механизм действия третиноина в APL неизвестен.

Фармакокинетика

Активность третиноина в первую очередь связана с исходным препаратом. В исследованиях фармакокинетики человека пероральное лекарственное средство хорошо всасывалось в системный кровоток, при этом примерно две трети введенной радиоактивной метки выделялось с мочой . Конечный период полувыведения третиноина после первоначального дозирования составляет от 0,5 до 2 часов у пациентов с APL. Есть данные, что третиноин индуцирует собственный метаболизм . Плазменные концентрации третиноин снижаются в среднем на одну треть от их значений день 1 в течение 1 недели непрерывной терапии. Среднее значение ± стандартное отклонение пиковых концентраций третиноина снизилось с 394 89 до 138 ± 139 нг / мл, в то время как значения площади под кривой (AUC) уменьшились с 537 ± 191 нг · ч / мл до 249 ± 185 нг · ч / мл в течение 45 мг / мл. м ² суточная дозировка у 7 пациентов с APL. Увеличение дозы до «корректирующей» для этого изменения не привело к усилению ответа.

Абсорбция

Однократная пероральная доза 45 мг / м ² (~ 80 мг) для пациентов с APL привела к средней пиковой концентрации третиноина SD 347 ± 266 нг / мл. Время достижения максимальной концентрации составляло от 1 до 2 часов.

Распределение

Кажущийся объем распределения третиноина не определен. Третиноин связывается в плазме более чем на 95%, преимущественно с альбумином . Связывание с белками плазмы остается постоянным в диапазоне концентраций от 10 до 500 нг / мл.

Метаболизм

Метаболиты третиноина были обнаружены в плазме и моче. Ферменты цитохрома P450 участвуют в окислительном метаболизме третиноина. Метаболиты включают 13-цис-ретиноевую кислоту, 4-оксо- транс- ретиноевую кислоту, 4-оксоцис-ретиноевую кислоту и глюкуронид 4-оксо- транс- ретиноевой кислоты. У пациентов с APL ежедневное введение третиноина в дозе 45 мг / м ² приводило к примерно десятикратному увеличению экскреции с мочой глюкуронида 4-оксо транс- ретиноевой кислоты после 2-6 недель непрерывного приема по сравнению с исходными значениями.

Экскреция

Исследования радиоактивно меченного препарата показали, что после перорального приема третиноина в дозах 2,75 и 50 мг более 90% радиоактивности выводилось с мочой и фекалиями . По данным 3 субъектов, примерно 63% радиоактивности было обнаружено с мочой в течение 72 часов и 31% появилось с калом в течение 6 дней.

Особые группы населения Vesanoid

Фармакокинетика третиноина отдельно не оценивалась у женщин, представителей разных этнических групп или у лиц с почечной или печеночной недостаточностью.

Лекарственное взаимодействие Vesanoid

У 13 пациентов, получавших суточные дозы третиноина в течение 4 недель подряд, введение кетоконазола (пероральная доза от 400 до 1200 мг) за 1 час до введения дозы третиноина на 29 день привело к увеличению на 72% (218 224 против 375). ± 285 нг · ч / мл) в средней AUC третиноина в плазме. Точные ферменты цитохрома P450, участвующие в этих взаимодействиях, не определены; CYP 3A4, 2C8 и 2E упоминались в различных предварительных отчетах.

Клинические исследования Vesanoid

ВЕЗАНОИД (третиноин) был исследован у 114 ранее леченных пациентов с APL и у 67 пациентов, ранее не получавших лечения (de novo), в одном открытом неконтролируемом клиническом исследовании с одним исследователем (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [MSKCC]) и двух когорты сострадательных случаев, которые лечили несколько исследователей под эгидой Национального института рака (NCI). Все пациенты получали 45 мг / м ² / день в виде разделенной пероральной дозы в течение 90 дней или 30 дней после дня, когда был достигнут полный ответ. Результаты представлены в следующей таблице:

Среднее время до полного ответа составляло от 40 до 50 дней (диапазон: от 2 до 120 дней). Большинство пациентов в этих исследованиях получали цитотоксическую химиотерапию во время фазы ремиссии. Эти результаты сравниваются с частотой полных ответов от 30% до 50% и медианной выживаемостью ≤ 6 месяцев, сообщенной для цитотоксической химиотерапии APL при лечении рецидива.

Десять из 15 педиатрических случаев достигли полного ответа (8 из 10 мужчин и 2 из 5 женщин). Пациентов чернокожего, латиноамериканского или азиатского происхождения было недостаточно для оценки относительной скорости ответа в этих группах, но ответы наблюдались в каждой категории.

Ответы наблюдались у 3 из 4 пациентов, у которых цитогенетический анализ не смог обнаружить транслокацию t (15; 17), обычно наблюдаемую при APL. Транслокация t (15; 17) приводит к образованию гена PML / RARα, который необходим для этого заболевания. Молекулярно-генетические исследования в этих случаях не проводились, но вполне вероятно, что они представляют случаи с замаскированной транслокацией, приводящей к PML / RARα. Ответы на третиноин не наблюдались в случаях, когда было показано, что слияние PML / RARα отсутствует.

Цена: 270 дол.

ЗАКАЗАТЬ

ПРЕПАРАТЫ ПРИ ОНКОЛОГИИ