Ledikast (Ледикаст)

ПРЕПАРАТЫ ПРИ ГЕПАТИТАХ

Ledikast (Ледикаст)

Цена: 165 дол.

ЗАКАЗАТЬ

Ledikast (Ледикаст)

Ledikast (Ледикаст), Aprazer, Индия. Содержит Sofosbuvir / Софосбувир 400 + Ledipasvir / Ледипасвир 90 mg, 28 таблеток. Дженерик препарата Harvoni / Харвони. Ледикаст — это комбинированная таблетка с фиксированной дозой, содержащая ледипасвир и софосбувир для перорального применения. Ледипасвир является ингибитором NS5A HCV, а софосбувир является нуклеотидным аналогом ингибитора полимеразы NS5B HCV.

Описание

Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит:

Ледипасвир 90 мг

Софосбувир 400 мг

Цвета: желтый оксид железа, диоксид титана IP и FD & C синий # 2

Ледикаст — это комбинированная таблетка с фиксированной дозой, содержащая ледипасвир и софосбувир для перорального применения. Ледипасвир является ингибитором NS5A HCV, а софосбувир является нуклеотидным аналогом ингибитора полимеразы NS5B HCV.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира. Таблетка содержит следующие неактивные ингредиенты: коллоидный диоксид кремния, коповидон, кроскармеллозу натрия, моногидрат лактозы, стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу. Таблетка покрыта пленочным покрытием, содержащим следующие неактивные ингредиенты: желтый оксид железа, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, тальк, FD & C Blue # 2 и диоксид титана IP.

Ледипасвир: название IUPAC для ледипасвира — метил [(2S) -1 — {(6S) -6- [5- (9,9-дифтор-7- {2 — [(1R, 3S, 4S) -2- { (2S) -2 — [(метоксикарбонил) амино] -3-метилбутаноил} -2-азабицикло [2.2.1] гепт-3-ил] -1Н-бензимидазол-6-ил} -9Н-флуорен-2-ил) -1Н -имидазол-2-ил] -5-азаспиро [2,4] гепт-5-ил} -3-метил-1-оксобутан-2-ил] карбамат.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Ледипасвир в дозе 120 мг два раза в день (в 2,67 раза больше максимальной рекомендуемой дозы) и софосбувир 400 мг (максимальная рекомендуемая дозировка) и 1200 мг (три раза максимальная рекомендуемая дозировка) не продлевает QTc в клинических испытаниях.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства ледипасвира, софосбувира и преобладающего циркулирующего метаболита GS-331007 были оценены у здоровых взрослых людей и у пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального введения средние пиковые концентрации ледипасвира наблюдались через 4–4,5 часа после введения дозы. Софосбувир быстро всасывался, и пиковая средняя концентрация в плазме крови наблюдалась через ~ 0,8 — 1 час после введения дозы. Медианная пиковая концентрация GS-331007 в плазме наблюдалась между 3,5 и 4 часами после введения дозы.

На основании популяционного фармакокинетического анализа у субъектов, инфицированных ВГС, среднее геометрическое стационарное значение AUC0-24 для ледипасвира (N = 2113), софосбувира (N = 1542) и GS-331007 (N = 2113) составляло 7290, 1320 и 12 000 нг • ч / мл. Cmax в стационарном состоянии для ледипасвира, софосбувира и GS-331007 составлял 323, 618 и 707 нг / мл. Софосбувир и GS-331007 AUC0-24 и Cmax были сходными у здоровых взрослых субъектов и субъектов с HCV-инфекцией. Относительно здоровых людей (N = 191),

Эффект еды

В условиях голодания введение однократной дозы ледипасвира и софосбувира с умеренным содержанием жира (~ 600 ккал, от 25% до 30% жира) или с высоким содержанием жира (~ 1000 ккал, 50% жира) еды увеличивало софосбувир AUC0-inf приблизительно на приблизительно 2-кратный, но не оказывает значительного влияния на софосбувир Cmax. Воздействие GS-331007 и ледипасвира не изменялось в присутствии любого типа пищи. Частота ответов в исследованиях Фазы 3 была сходной у пациентов, инфицированных ВГС, которые получали Ледипасвир + Софосбувир с едой или без еды. Ледипасвир + Софосбувир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Ледипасвир> 99,8% связан с белками плазмы человека. После однократного приема [14C] -ледипасвира в дозе 90 мг у здоровых людей соотношение [14C] -радиоактивности крови и плазмы находилось в диапазоне от 0,51 до 0,66.

Софосбувир приблизительно на 61–65% связан с белками плазмы человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 мкг / мл до 20 мкг / мл. Связывание белка GS-331007 было минимальным в плазме человека. После однократной дозы 400 мг [14C] -софосбувира у здоровых людей соотношение 14C-радиоактивности в крови и плазме составляло приблизительно 0,7.

Метаболизм

В пробирке не было обнаружено детектируемого метаболизма ледипасвира у человека CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Доказательств медленного окислительного метаболизма по неизвестному механизму не наблюдалось. После однократного приема 90 мг [14C] -ледипасвира системное воздействие было почти исключительно на исходный препарат (> 98%). Неизменный ледипасвир является основным видом, присутствующим в кале. Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного аналога нуклеозида трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает в себя последовательный гидролиз карбоксилового эфирного фрагмента, катализируемого катепсином А человека (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщеплением фосфорамидата с помощью белка 1, связывающего нуклеотид-гистидин-триаду (HINT1), с последующим фосфорилированием с помощью биосинтеза пиримидинового нуклеотидного пути. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть эффективно перефосфорилирован и не обладает активностью против HCV in vitro. После однократного перорального приема 400 мг [14C] -софосбувира GS-331007 составлял приблизительно> 90% от общего системного воздействия.

Устранение

В однократной пероральной дозе [14C] -ледипасвира в дозе 90 мг среднее общее восстановление радиоактивности [14C] в кале и моче составило приблизительно 87%, при этом большая часть радиоактивной дозы была восстановлена ​​из фекалий (приблизительно 86%). Неизменный ледипасвир, выделяемый с калом, составлял в среднем 70% от введенной дозы, а окислительный метаболит М19 составлял 2,2% от дозы. Эти данные указывают на то, что экскреция с желчью неизмененного ледипасвира является основным путем элиминации, при этом экскреция почками является второстепенным путем (приблизительно 1%). Средний конечный период полураспада Ледипасвир после отправления Ледипасвир + Софосбувир был 47 часов. После однократного перорального приема 400 мг [14C] -софосбувира среднее общее восстановление дозы составило более 92%, что составило приблизительно 80%, 14% и 2,5%, выделенных в моче, кале и выдыхаемом воздухе, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, восстановленной в моче, была GS-331007 (78%), тогда как 3,5% была восстановлена ​​в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем элиминации GS-331007. Средний конечный период полураспада софосбувира и GS-331007 после введения Ледипасвира + Софосбувира составил 0,5 и 27 часов.

Конкретные группы населения

Пациенты с почечной недостаточностью:

Не было клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира между здоровыми субъектами и субъектами с тяжелой почечной недостаточностью. Фармакокинетику софосбувира изучали на субъектах с отрицательным гепатитом С, с легкой (eGFR ≥50 и <80 мл / мин / 1,73 м2), средней (eGFR ≥30 и <50 мл / мин / 1,73 м2) тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл / мин / 1,73 м2) и субъектам с ТПН, нуждающимся в гемодиализе, после однократной дозы софосбувира 400 мг. По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (рСКФ> 80 мл / мин / 1,73 м2) софосбувир AUC0-inf был на 61%, 107% и на 171% выше при легкой, средней и тяжелой почечной недостаточности, в то время как GS331007 AUC0- Инф был на 55%, 88% и 451% выше. У субъектов с ТПН по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек софосбувир и GS-331007 AUC0-inf был на 28% и на 1280% выше, когда софосбувир был дозирован за 1 час до гемодиализа, по сравнению с 60% и 2070% выше, когда софосбувир был дозирован 1 час после гемодиализа.

Раса:

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что раса не оказала клинически значимого влияния на воздействие ледипасвира, софосбувира и GS-331007.

Побочные реакции

Опыт клинических испытаний

Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) были усталость и головная боль у субъектов, получавших Ледикаст в течение 8, 12 или 24 недель. В таблице 2 перечислены побочные реакции (побочные эффекты, оцененные исследователем как причинно связанные, всех степеней), наблюдаемые у ≥5% субъектов, получавших Ледипасвир + Софосбувир в течение 8, 12 или 24 недель в клинических испытаниях. Большинство побочных реакций, представленных в Таблице 2, возникли при степени тяжести 1. Табличность в одной таблице предназначена для упрощения представления; Прямое сравнение между испытаниями не должно быть сделано из-за различных конструкций испытаний.

Лекарственные взаимодействия

Потенциал для лекарственного взаимодействия

Поскольку Ledikast содержит ледипасвир и софосбувир, любые взаимодействия, которые были идентифицированы с этими агентами по отдельности, могут происходить с Ledikast. После перорального приема софосбувир быстро всасывается и подвергается обширному первичному экстрагированию печени. В клинических фармакологических исследованиях для целей фармакокинетического анализа контролировали как софосбувир, так и неактивный метаболит GS-331007. Ледипасвир является ингибитором переносчиков лекарств P-gp и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и может увеличивать кишечную абсорбцию совместно вводимых субстратов для этих переносчиков. Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарств P-gp и BCRP, а GS331007 — нет. Индукторы P-gp (например, рифампин или зверобой) могут снижать концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта Ledikast, и применение с индукторами P-gp не рекомендуется с Ledikast.

Механизм действия

Ледипасвир является ингибитором белка NS5A HCV, который необходим для репликации вируса. Отбор резистентности в культуре клеток и исследования перекрестной резистентности указывают на то, что мишень для ледипасвира NS5A является его механизмом действия. Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV NS5B, которая необходима для репликации вируса. Софосбувир является нуклеотидным пролекарством, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного трифосфата аналога уридина (GS-461203), который может быть включен в РНК HCV с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантного NS5B от генотипов HCV 1b, 2a, 3a и 4a со значениями IC50 в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкМ. GS-461203 не является ни ингибитором человеческой ДНК и РНК-полимеразы, ни ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Антивирусная активность

В анализах репликона HCV значения EC50 для ледипасвира в отношении полноразмерных репликонов из генотипов 1a и 1b составляли 0,031 нМ и 0,004 нМ соответственно. Средние значения EC50 для ледипасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A из клинических изолятов, составляли 0,018 нМ для генотипа 1a (диапазон 0,009–0,085 нМ; N = 30) и 0,006 нМ для генотипа 1b (диапазон 0,004–0,007 нМ; N = 3). Ледипасвир обладает меньшей противовирусной активностью по сравнению с генотипом 1 против генотипов 4a, 5a и 6a, со значениями EC50 0,39 нМ, 0,15 нМ и 1,1 нМ соответственно. Ледипасвир обладает существенно более низкой активностью в отношении генотипов 2a, 2b, 3a и 6e со значениями EC50 21–249 нМ, 16–530 нМ, 168 нМ и 264 нМ. В анализе репликона HCV значения EC50 для софосбувира в отношении полноразмерных репликонов из генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a и химерных 1b-репликонов, кодирующих NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, находились в диапазоне 14–110 нМ. Среднее значение EC50 для софосбувира в отношении химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 62 нМ для генотипа 1a (диапазон 29–128 нМ; N = 67), 102 нМ для генотипа 1b (диапазон 45–170 нМ; N = 29), 29 нМ для генотипа 2 (диапазон 14–81 нМ; N = 15) и 81 нМ для генотипа 3a (диапазон 24–181 нМ; N = 106). В компетентных по репликации вирусных анализах значения ЕС50 софосбувира против генотипов 1a и 2a составляли 30 нМ и 20 нМ соответственно. Оценка софосбувира в сочетании с ледипасвиром не показала антагонистического эффекта в снижении уровней РНК HCV в клетках репликона.

Показания и использования Ledikast

Ледикаст показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) генотипа 1 у взрослых.

Дозировка и администрация Ledikast

Рекомендуемая дозировка для взрослых

Ледикаст — это комбинированный препарат с фиксированной дозой из двух препаратов, содержащий 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира в одной таблетке. Рекомендуемая дозировка Ледикаста — одна таблетка, принимаемая перорально один раз в день с едой или без нее.

Продолжительность лечения

Частота рецидивов зависит от исходных факторов хозяина и вируса и различается в зависимости от продолжительности лечения для определенных подгрупп. В приведенной ниже таблице 1 приведены рекомендуемые сроки лечения Ледикастом для пациентов, не получавших лечение, и пациентов, прошедших лечение, а также пациентов с циррозом и без него.

Дозированные формы и сильные стороны.

Ledikast выпускается в виде таблетки зеленого цвета, овальной формы, покрытой пленочной оболочкой, на одной стороне которой нанесен «SL», а на другой стороне таблетки — гладкая. Каждая таблетка содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира.

Противопоказания Ledikast

Повышенная чувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ.

Предупреждения и меры предосторожности Ledikast

Серьезная симптоматическая брадикардия при одновременном назначении с амиодароном

Случаи постмаркетинга симптоматической брадикардии, а также фатальной остановки сердца и случаев, требующих вмешательства кардиостимулятора, были зарегистрированы, когда амиодарон вводился совместно с Ледипасвиром + Софосбувиром. Брадикардия обычно возникает в течение нескольких часов или дней, но случаи наблюдаются в течение 2 недель после начала лечения ВГС. Пациенты, также принимающие бета-блокаторы, или пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца и / или запущенными заболеваниями печени, могут подвергаться повышенному риску симптоматической брадикардии при одновременном назначении амиодарона. Брадикардия обычно проходит после прекращения лечения ВГС. Механизм этого эффекта неизвестен. Coadministration амиодарона с Ledikast не рекомендуется. Для пациентов, принимающих амиодарон, у которых нет другой альтернативы, жизнеспособных вариантов лечения и которые будут совместно назначены Ледикаст:

Консультирование пациентов о риске серьезной симптоматической брадикардии
Рекомендуется кардиомониторинг в стационаре в течение первых 48 часов совместного введения, после чего амбулаторное или самоконтроль сердечного ритма должен проводиться ежедневно в течение по крайней мере первых 2 недель лечения.
Пациенты, которые принимают Ледикаст и которым необходимо начать терапию амиодароном из-за отсутствия других альтернативных, жизнеспособных вариантов лечения, должны пройти такой же кардиологический мониторинг, как описано выше.

Препараты без клинически значимых взаимодействий с Ledikast

На основании исследований взаимодействия лекарств, проведенных с отдельными лекарственными средствами Ледипасвир или Софосбувир или комбинацией Ледипасвир + Софосбувир, клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось или не ожидается, когда Ледипасвир + Софосбувир используется со следующими лекарственными средствами индивидуально: абакавир, атазанавир / ритонавир, циклоспорин , дарунавир / ритонавир, эфавиренц, эмтрицитабин, ламивудин, метадон, оральные контрацептивы, правастатин, ралтегравир, рилпивирин, такролимус, тенофовир дисопроксилфумарат или верапамил. См. Таблицу 3 для использования Ледикаста с определенными схемами антиретровирусного лечения ВИЧ.

Передозировка Ledikast

Никакого конкретного противоядия для передозировки с Ledikast нет. Если передозировка происходит, пациент должен быть проверен на наличие признаков токсичности. Лечение передозировки с помощью Ledikast состоит из общих поддерживающих мер, включая мониторинг показателей жизненно важных функций, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Гемодиализ вряд ли приведет к значительному удалению ледипасвира, поскольку ледипасвир тесно связан с белками плазмы. Гемодиализ может эффективно удалить преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира GS-331007 с коэффициентом извлечения 53%.

Как поставляется / Хранение Ledikast

Ледикаст таблетки зеленого цвета, овальной формы и покрытые пленочной оболочкой. 28 таблеток, упакованных в бутылку. Одна бутылка и одна литература помещены в картонную коробку.

Хранить при температуре ниже 30 ° C.