Desrem (Десрем)

ПРЕПАРАТЫ ПРИ ГЕПАТИТАХ

Desrem (Десрем)

Desrem (Десрем)

Desrem (Десрем), Mylan, India. Содержит Remdesivir / Ремдесивир 100 mg, инъекция. Ремдесивир является новым противовирусным препаратом в классе нуклеотидных аналогов. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 1 мая 2020 выдало в упрощённом порядке «разрешение для экстренного использования» ремдесивира для лечения COVID-19 в США».

Описание

Remdesivir , продаваемые под торговой маркой Veklury , представляет собой широкий спектр антивирусный препарат , разработанный биофармацевтической компанией Gilead Sciences . Он вводится путем инъекции в вену . Во время пандемии COVID-19 в 2020 году ремдесивир был одобрен или разрешен для экстренного использования для лечения COVID-19 примерно в 50 странах.  Обновленные рекомендации Всемирной организации здравоохранения.в ноябре 2020 года включают условную рекомендацию против использования ремдесивира для лечения COVID-19.

Наиболее частым побочным эффектом у здоровых добровольцев является повышение уровня ферментов печени в крови (признак проблем с печенью).  Наиболее частым побочным эффектом у людей с COVID ‑ 19 является тошнота .  Побочные эффекты могут включать воспаление печени и связанные с инфузией реакции с тошнотой, низким кровяным давлением и потоотделением.

Ремдесивир представляет собой пролекарство , которое предназначено для внутриклеточной доставки монофосфата GS-441524 и последующей биотрансформации в трифосфат GS-441524 , ингибитор аналога рибонуклеотидов вирусной РНК-полимеразы .

Медицинское использование Desrem

В ноябре 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обновила свое руководство по лечению COVID-19, включив в него условную рекомендацию против использования ремдесивира, основанную на результатах исследования ВОЗ Solidarity . Европейское агентство по лекарственным средствам объявило, что они оценит новые данные, чтобы увидеть, требуется ли пересмотр разрешения на ремдесивир.

В Европейском союзе ремдесивир показан для лечения коронавирусной болезни 2019 (COVID ‑ 19) у взрослых и подростков (в возрасте от двенадцати лет и старше с массой тела не менее 40 кг (88 фунтов)) с пневмонией, требующей дополнительного кислорода. 

В Соединенных Штатах ремдесивир показан для использования у взрослых и подростков (в возрасте от двенадцати лет и старше с массой тела не менее 40 кг (88 фунтов)) для лечения COVID ‑ 19, требующего госпитализации. В ноябре 2020 года FDA выдало разрешение на экстренное использование (EUA) комбинации барицитиниба с ремдесивиром для лечения подозреваемого или лабораторно подтвержденного COVID-19 у госпитализированных людей в возрасте двух лет и старше, которым требуется дополнительный кислород, инвазивно. искусственная вентиляция легких или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО).

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты в исследованиях ремдесивира при COVID ‑ 19 включают дыхательную недостаточность и поражение органов , в том числе низкий уровень альбумина , низкий уровень калия , низкое количество эритроцитов , низкое количество тромбоцитов , способствующих свертыванию, и пожелтение кожи .Другие зарегистрированные побочные эффекты включают желудочно-кишечные расстройства, повышенные уровни трансаминаз в крови (ферменты печени) и реакции в месте инфузии . 

Другие возможные побочные эффекты ремдесивира включают:

• Реакции, связанные с инфузией. Связанные с инфузией реакции наблюдались во время инфузии ремдесивира или во время введения ремдесивира.  Признаки и симптомы реакций, связанных с инфузией, могут включать: низкое кровяное давление, тошноту, рвоту, потоотделение и дрожь. 
• Повышение уровня ферментов печени, обнаруживаемое при отклонении от нормы в анализах крови печени.  Повышение уровня ферментов печени было замечено у людей, принимавших ремдесивир, что может быть признаком воспаления или повреждения клеток печени. 

Фармакология

Активация

Ремдесивир — это ProTide ( пролекарство нуклеотида). Он способен диффундировать в клетки, где он превращается в монофосфат GS-441524 под действием эстераз ( CES1 и CTSA ) и фосфоамидазы ( HINT1 ); он, в свою очередь, дополнительно фосфорилируется до своего активного метаболита трифосфата нуклеозид-фосфаткиназами . Этот путь биоактивации должен происходить внутриклеточно, но значительное количество ремдезивира преждевременно гидролизуется в плазме, при этом GS-441524 является основным метаболитом в плазме и единственным метаболитом, остающимся через два часа после приема. 

Механизм действия

В качестве аденозина нуклеозид трифосфат аналога (GS-443902), активный метаболит из remdesivir мешает с действием вирусной РНК-зависимой РНК — полимеразы и уклоняется Корректирование с помощью вирусного exoribonuclease (Эксон), что приводит к снижению вирусной РНК производства.  У некоторых вирусов, таких как респираторно-синцитиальный вирус, он вызывает остановку РНК-зависимой РНК-полимеразы, но его преобладающий эффект (как в случае лихорадки Эбола) заключается в индукции необратимого обрыва цепи.. В отличие от многих других терминаторов цепи, это не опосредуется предотвращением добавления непосредственно следующего за ним нуклеотида, а вместо этого происходит с задержкой, происходящей после добавления пяти дополнительных оснований к растущей цепи РНК. Для РНК-зависимой РНК-полимеразы MERS-CoV, SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 остановка синтеза РНК происходит после включения трех дополнительных нуклеотидов. Таким образом, ремдесивир классифицируется как противовирусный агент прямого действия, который действует как замедлитель обрыва цепи. 

Фармакокинетика

В не-человеческих приматов, плазма полураспада пролекарства составляет 20 минут, с основным метаболитом является нуклеозид , GS-441524 . Через два часа после инъекции основной метаболит GS-441524 присутствует в микромолярных концентрациях, в то время как интактный Ремдесивир больше не обнаруживается. Из-за этого быстрого внеклеточного превращения в нуклеозид GS-441524 некоторые исследователи задаются вопросом, действительно ли активный нуклеотидтрифосфат является производным от пролекарства Ремдезивира или происходит ли это путем фосфорилирования GS-441524, и будет ли прямое введение GS-441524 представляют собой более дешевый и легкий в применении препарат COVID ‑ 19 по сравнению с Ремдесивиром. Активированная нуклеотидтрифосфатная форма поддерживает внутриклеточные уровни в PBMC и, предположительно, также и в других клетках. 

Сопротивление

Мутации в репликазе РНК вируса гепатита мышей, которые вызывают частичную устойчивость к ремдесивиру, были выявлены в 2018 году. Эти мутации делают вирусы менее эффективными по своей природе, и исследователи полагают, что они, вероятно, не сохранятся там, где препарат не используется. 

Взаимодействия

Ремдесивир, по крайней мере, частично метаболизируется ферментами цитохрома P450 CYP2C8 , CYP2D6 и CYP3A4 .  Ожидается, что концентрация ремдесивира в плазме крови снизится, если его вводить вместе с индукторами цитохрома P450, такими как рифампицин , карбамазепин , фенобарбитал , фенитоин , примидон и зверобой . 

Использование хлорохина или гидроксихлорохина с ремдесивиром может снизить противовирусную активность ремдесивира. Совместное применение ремдезивира и хлорохинфосфата или гидроксихлорохинсульфата не рекомендуется на основании данных in vitro, демонстрирующих антагонистический эффект хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира. 

Производство и распространение Desrem

Ремдесивир требует «70 исходных материалов, реагентов и катализаторов» и примерно «25 химических шагов». Некоторые из ингредиентов чрезвычайно опасны для человека, особенно триметилсилилцианид.  Первоначальный непрерывный производственный процесс требовал от 9 до 12 месяцев, чтобы перейти от сырья на контрактных производителях до готового продукта, но после перезапуска производства в январе Gilead Sciences смогла найти способы сократить время производства до шести месяцы. 

В январе 2020 года компания Gilead начала работу по возобновлению производства ремдесивира в стальных химических реакторах с стеклянной футеровкой на своем заводе в Эдмонтоне, Альберта .  2 февраля 2020 года компания перевезла весь свой запас ремдесивира, 100 кг в форме порошка (оставшийся после исследования Эболы), на завод по розливу в Ла-Верн, Калифорния, чтобы начать розлив флаконов.  Завод в Эдмонтоне закончил выпуск первой новой партии ремдесивира в апреле 2020 года.  Примерно в то же время начало поступать свежее сырье от контрактных производителей, возобновленных Gilead в январе. 

Другой проблемой является введение ремдесивира пациентам, несмотря на «плохую предсказуемую растворимость и низкую стабильность препарата».  В 2020 июне, лиганд Pharmaceuticals показал , что Gilead является управляющим этими проблемами путем смешивания запатентованную лиганда наполнителя CAPTISOL (на основе Университета Канзас исследований в циклодекстрин ) с remdesivir в 30: 1.  Поскольку это подразумевает, что для стабилизации и доставки ремдезивира необходимо огромное количество каптизола (помимо количества, необходимого для нескольких других препаратов, для которых вспомогательное вещество уже используется регулярно), Ligand объявил, что пытается увеличить ежегодное производство каптизола. мощность до 500 метрических тонн. 

История Desrem

Remdesivir был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в октябре 2020 г.  США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило remdesivir на основе анализа агентства данных из трех рандомизированных, контролируемых клинических исследований , которые включали участники госпитализированы с COVID ‑ 19 от легкой до тяжелой степени тяжести.  FDA одобрило и переиздало пересмотренную версию EUA компании Gilead Sciences Inc. 

В одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (ACTT-1), проведенном Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний, оценивалось, сколько времени потребовалось пациентам для выздоровления от COVID ‑ 19 в течение 29 дней после лечения.  В исследовании приняли участие 1062 госпитализированных пациента с COVID ‑ 19 легкой, средней и тяжелой степени тяжести, которые получали ремдесивир (n = 541) или плацебо (n = 521) плюс стандартное лечение.  Выздоровление определялось как выписка из больницы или госпитализация, но не требующая дополнительного кислорода и более не требующая постоянной медицинской помощи.  Среднее время выздоровления от COVID ‑ 19 составляло 10 дней для группы ремдесивира по сравнению с 15 днями для группы плацебо, что является статистически значимой разницей. В целом шансы клинического улучшения на 15-й день также были статистически значимо выше в группе ремдесивира по сравнению с группой плацебо. 

Во втором рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании госпитализированных взрослых пациентов с COVID ‑ 19 средней степени тяжести сравнивали лечение ремдесивиром в течение пяти дней (n = 191) и лечение ремдезивиром в течение 10 дней (n = 193) со стандартным лечением ( n = 200).  Исследователи оценили клинический статус субъектов на 11-й день.  В целом, шансы улучшения симптомов COVID ‑ 19 были статистически значимо выше в группе пятидневного ремдесивира на 11-й день по сравнению с теми, кто получал только стандартный заботы. Шансы на улучшение в группе 10-дневного лечения по сравнению с группой, получавшей только стандартное лечение, были численно благоприятными, но статистически значимо не различались. 

В третьем отдельном рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой формой COVID ‑ 19 сравнивали лечение ремдесивиром в течение пяти дней (n = 200) и лечение ремдесивиром в течение 10 дней (n = 197).  Исследователи оценили клинический статус субъектов на 14-й день. В целом, шансы на улучшение симптомов COVID ‑ 19 у субъектов были аналогичны в группе пятидневного ремдесивира и в группе 10-дневного ремдесивира. и не было статистически значимых различий в показателях выздоровления или смертности между двумя группами. 

Исследование Desrem

Ремдесивир был первоначально создан и разработан Gilead Sciences в 2009 году для лечения гепатита С и респираторно-синцитиального вируса (RSV).  Он не работал против гепатита C или RSV, но затем был перепрофилирован и изучен в качестве потенциального лечения болезни, вызванной вирусом Эбола, и вирусных инфекций Марбург .  Согласно Чешскому информационному агентству , это новое направление исследований проводилось под руководством ученого Томаша Цигларжа .  Сотрудничество исследователей изЦентры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Gilead Sciences впоследствии обнаружили, что ремдесивир обладает противовирусной активностью in vitro против нескольких филовирусов , пневмовирусов , парамиксовирусов и коронавирусов . 

Доклинические и клинические исследования и разработки проводились в сотрудничестве между Gilead Sciences и различными правительственными учреждениями и академическими учреждениями США. 

В середине 2010-х годов юридическая фирма Минца Левина рассмотрела различные заявки на патенты ремдесивира от имени Gilead Sciences в Ведомстве США по патентам и товарным знакам (USPTO). 9 апреля 2019 года ВПТЗ США предоставило Gilead Sciences два патента на ремдесивир: один на филовирусы, а другой — на аренавирусы и коронавирусы.